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? 第06:2019年滑翔院区第六期临床病例讨论会摘编
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~~~为什么是我?——年轻苗条,却高血压高血糖尿蛋白伴听力异常
2019年08月08日 星期四 出版 上一期??下一期
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2019年滑翔院区第六期临床病例讨论会摘编
为什么是我?——年轻苗条,却高血压高血糖尿蛋白伴听力异常
  主持人:第二内分泌科病房?/?刘聪?厉平

  病例摘要

  患者女性,33岁,以“发现血糖升高6个月,产后2个月”为主诉入院。

  现病史:患者妊娠24周口服葡萄糖耐量试验(OGTT)诊断“妊娠期糖尿病”,于妊娠25周起始胰岛素降糖,产前全天胰岛素用量达30单位,产后自行停用,单纯生活方式干预血糖控制良好。产后2个月复查OGTT确诊“糖尿病(分型待定)”。自诉无听力异常或视物模糊,无肢端麻木、疼痛或感觉异常,无抽搐病史。

  既往史:高血压2年,最高150/100mmHg,从未用药治疗。妊娠期最高血压180/110mmHg,妊娠12周发现尿蛋白2+,诊断“慢性高血压并发子痫前期”,并开始降压治疗,血压控制在140/90mmHg左右。妊娠36周时因“重度子痫前期”,行剖宫产手术,产后自行停用降压药,血压波动在150/100mmHg左右。

  个人史:平素月经规律,13岁月经初潮,3-5天/28-30天型,自然受孕,孕1产0。

  家族史:母亲50岁时被诊断为“2型糖尿病”和“高血压”,姥爷、小姨和四个姑姑患有“2型糖尿病”。其中母亲有听力下降,体型偏瘦,体重指数18.8kg/m2,患病7年后因口服降糖药效果差而改为胰岛素治疗,全天剂量20单位可将血糖控制良好。姥爷BMI?20.8kg/m2,小姨BMI?26.6kg/m2,分别在80岁和40岁诊断糖尿病,目前均无明显糖尿病合并症,单纯口服降糖药物治疗。四个姑姑均在50岁左右诊断为糖尿病,BMI在22-25kg/m2之间,至今病程4-15年不等,其中2位患者正在应用胰岛素。

  查体:神清语明,血压178/110mmHg,静息心率100次/分,身高158cm,体重40kg,BMI?16kg/m2,未见骨骼或发育畸形,手指摩擦对比法听力粗查显示听力良好,无多毛或黑棘皮症,无多血质外貌及紫纹,无皮下脂肪萎缩,甲状腺、头颈心肺、腹部、四肢及外生殖器查体均未见异常,四肢肌力V级,未见病理反射,四肢触觉、痛温觉、关节觉及震动觉均未见异常。

  辅助检查:孕24周75g葡萄糖OGTT:FPG?4.91mmol/L,60’11.66?mmol/L,120’10.53?mmol/L,糖化血红蛋白4.3%,糖化白蛋白15.34%。产后2个月OGTT复查:75g葡萄糖OGTT及胰岛素释放试验:血糖(空腹、2h)6.03?、17.08?mmol/L,胰岛素(空腹?、2h)5.5?、19.1?mU/L,HbA1c?4.6%。产后2个月复查尿蛋白2+;尿微量白蛋白/肌酐332.9mg/g;24h尿蛋白定量0.5g/d;1型糖尿病自身抗体阴性;血乳酸1.7mmol/L(0.7-2.1mmol/L);血清各项离子、血脂、肝肾功能等均未见异常;心电图:窦性心动过速,心率101次/分;眼底照相提示双眼底动脉硬化、左眼底出血;肌电图未见周围神经传导异常;纯音听阈和声导抗检查提示“双耳感音神经性聋”。针对患者早发高血压,完善2次不同日肾素血管紧张素醛固酮立位筛查均未见异常;肾上腺增强CT、肾动脉彩超未见异常。基因检测:深圳华大临床检验中心通过芯片捕获高通量测序对患者的全血样本进行线粒体基因突变检测,显示mtDNA?A3243G杂合突变,突变率为26%,后经对患者母亲血液样本进行线粒体基因突变检测结果为阴性,后经上海交通大学第六人民医院内分泌代谢科糖尿病研究所胡承教授帮助,对患者母亲进行尿沉渣线粒体基因检测,发现mtDNA?A3243G突变阳性。患者其他相关亲属尚未行基因检测。

  诊断:线粒体糖尿病(mtDNA?A3243G杂合突变),高血压3级(极高危),双耳感音神经性聋,双眼底动脉硬化,左眼底出血,尿蛋白原因待查(高血压肾病不除外)

  讨?论

  第二内分泌科?厉平教授(主持人)

  该患者最终基因诊断明确,但是尚存在以下诊治中的难点和疑点需要专家帮助指点和讨论:1.该患者本人血液基因检测明确线粒体基因突变,而母亲血液检测却阴性(根据该疾病母系遗传特征,患者母亲理论上应该必定有该基因突变),后来尿检测结果才为阳性,这些该如何解释?2.该患者糖尿病病程很短暂,高血压病史也仅有2年,却合并大量蛋白尿,若诊断糖尿病肾病或者高血压肾病,是否有不妥?3.该患者存在持续性窦性心动过速和高血压,能否用线粒体基因疾病来解释?4.线粒体糖尿病患者可能合并其他脏器受累尤其常见于神经系统,应该重点进行哪方面的神经系统检查?如何及时识别相关神经系统疾病?5.是否存在听力异常往往是医生考虑线粒体糖尿病的重要线索,但是该患者并无任何听力异常症状和体征,但听力测定却显着异常,这种不一致该如何解释?

  遗传教研室?刘晓亮副教授

  线粒体基因突变有以下几个特点:(1)母系遗传,受精卵中线粒体均来源于卵子,母亲可将其mtDNA传递给子代,但只有女儿可将其mtDNA传给下一代。(2)异质性,人体细胞有100-1000个线粒体,每个线粒体有1-10个mtDNA拷贝数。若同一个细胞内线粒体全部突变,即为同质性;而当细胞内的mtDNA有不同,此时即为异质性。且异质性表现为同一个体,不同组织,同一组织,不同个体都有不同。(3)遗传瓶颈,mtDNA在分裂复制的过程中存在遗传瓶颈,即卵母细胞中大约存在10万个线粒体,但卵子形成中只有10-100个;(4)阈值性,线粒体突变达到一定的比例时,才会表现出受损的表型,该阈值通常依赖于细胞或组织对能量的需求。理应是母系遗传,但本例现症者的血液样本检测到mtDNA?A3243G突变,但其母亲仅在尿沉渣检测发现了mtDNA?A3243G突变,这是因为:(1)突变异质性随着年龄增长降低,而尿沉渣细胞、口腔粘膜上皮细胞、肌肉等组织细胞却有稳定的突变率,(2)白细胞具有极高的更新率,而以上组织更新率低,有些甚至不再分裂增殖,突变会保留下来。所以骨骼肌、口腔颊粘膜细胞及尿沉渣细胞的突变检出率均高于血液。对于年轻疑似患者,血液样本检测可作为筛查线粒体糖尿病的首选方法;但对于年龄相对较大或者血液白细胞突变阴性的高度疑似患者,应进行其他样本如口腔粘膜及尿沉渣细胞或肌肉活检检测。

  第二肾脏内科?刘大军教授

  该患者的确存在尿蛋白原因待查的问题,患者糖尿病病程很短暂,而且血糖控制良好,在这种情况下诊断糖尿病肾病确实应该小心;但是患者同时存在视网膜出血,提示患者的糖尿病微血管病变确实已经存在,因此逻辑上与之相并行进展的糖尿病肾病也就可能存在。但是该患者为何过早出现这样严重的微血管并发症,值得深入思考,不排除与线粒体基因缺陷、三羧酸循环障碍、组织乏氧导致病变进展快速有关。有文献表明在线粒体突变疾病中,肾损害可高达约30%,常在疾病早期出现尿蛋白,甚至尿蛋白可发生于糖尿病及耳聋之前,其病理改变为局灶节段性肾小球硬化。同时该患者高血压病史也仅有2年,平素血压控制不佳,因此也可能由高血压导致肾脏病变。患者平时血压控制不佳,虽然在内分泌激素水平方面完善检查未见异常,但也应该完善肾动脉超声等检查。该患者应该积极控制血压,密切监测肾功能,必要时肾穿刺来明确病理改变。

  第四心血管内科?曹乾教授

  和其他很多疾病一样,线粒体基因突变疾病也具有很大的临床异质性,同一个位点突变,临床表型可能完全不同;甚至即使在同一个家系中也很少出现症状完全相同的患者。线粒体是细胞生物氧化产生三磷酸腺苷(ATP)的主要场所,由于心脏对氧化代谢的强大依赖,使得线粒体的结构功能改变在心脏受损中十分重要。线粒体基因突变是否可以参与原发性高血压?从理论上讲是有可能,由于翻译功能受损、呼吸缺陷、膜电位降低和ATP产生减少,最终导致活性氧ROS产生增加,影响血管内皮功能,影响机体对盐的敏感性,影响心肌细胞和血管平滑肌细胞的功能、代谢异常及细胞老化,从而使线粒体功能障碍最终参与原发性高血压的发生;而至于线粒体基因突变能否导致窦性心动过速,因为呼吸链参与生命的各个环节,包括窦房结细胞功能,因此也完全可能造成各种心律失常。当然,目前线粒体功能缺陷对人体心血管系统的影响,主要集中在心肌损伤比如扩张性心肌病、肥厚性心肌病等等,这名患者目前尚年轻,无明显心功能不足的表现,但是也应该密切关注心律失常和心功能变化。复查心脏超声是必须的。

  第二神经内科?吴晓黎副教授

  线粒体DNA缺陷累及中枢神经系统及肌肉,称为线粒体脑肌病,其中最常见的就是线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS综合征),这在我们神经内科并不十分少见。MELAS综合征临床上可见于青少年和成人,女性多见。而且与本病例相同,均可以出现听力下降。最常见的首发症状是抽搐、间断性头痛和呕吐,或肌无力、运动不耐受等等,该患者既往曾有不明原因肠梗阻,就高度怀疑是由线粒体基因缺陷导致的假性肠梗阻。

  该患者的神经系统是否受累目前尚不能排除,单纯的静息状态的血乳酸不高并不能完全排除乳酸代谢异常,应该做血乳酸运动试验,即分别在患者运动前、运动后即刻、运动后10min后测血乳酸,MELAS患者在运动后,血乳酸水平升高,休息10min后乳酸仍不能恢复到正常水平,这将有高度提示。同时,这类患者临床影像学尚有相对特异的表现,头MRI显示卒中样发作期在颞、顶、枕叶的大脑皮质以及皮质下白质出现长T2信号,呈层状坏死,病灶可以动态变化,病灶经治疗后可逐渐缩小甚至消失。部分患者出现基底核钙化、脑萎缩和脑室扩大。但是遗憾的是该患者由于经济原因未能行头MRI。建议密切随访患者的临床症状。

  耳鼻咽喉科?孙德强副教授

  线粒体基因突变是导致遗传性听力下降或丧失的重要原因,在耳蜗外毛细胞还是支持细胞等组织中都含有丰富的线粒体,线粒体结构及功能的正常对维持内耳听觉功能的稳定具有重要作用。线粒体在产能的同时还会释放氧活性产物ROS,内耳组织本身含有氧自由基清除系统,能够清除机体自身代谢过程中产生的多余ROS,但是当线粒体基因突变或其它有害因素作用导致线粒体正常功能受损时,就会导致机体细胞内的ROS的量增加,线粒体进一步受到破坏,耳蜗毛细胞萎缩、坏死,最终导致内耳功能障碍而出现耳聋。该患者进行的纯音听力测试,主要检查你的听力损失程度,是一个主观数值,也就是不同频率声音你能听到最小声音的分贝数,可以看出该患者主要在高频部分出现异常,而普通正常交流的频率范围内测试是没有异常的,因此提示我们,确诊排除听力异常,症状和体征往往是不可靠的,应该进行听力测试。

  第二小儿重症监护病房?李玖军教授

  该患者最终证实为先天性线粒体基因缺陷导致的遗传代谢病,应特别要注意收集患者儿时的病史,如是易患重症呼吸道感染,甚至有呼吸衰竭需要辅助通气的病史。需牢记这种遗传代谢病的患者虽然是成人发病识别出来,但是自幼多数都有特殊病史,临床医生询问病史时应留意。

  病例总结

  第二内分泌科?刘聪教授(主持人)

  该病例青年女性,以“妊娠期糖尿病”起病,体型瘦小,母系、父系均有糖尿病家族史,母亲听力减弱;胰岛功能检测提示胰岛素敏感性良好,存在胰岛素分泌功能的绝对缺乏;1型糖尿病自身抗体系列阴性;无听力异常的症状或者体征,但听力检测发现存在感音神经性耳聋;既往有不明原因肠梗阻病史、长期控制不佳的高血压病史、长期窦性心动过速病史;患者血液样本线粒体基因检测发现mtDNA?A3243G突变,明确诊断。该病例有以下几个特征值得深入分享:第一,临床高度怀疑MDM者,如果血液样本未检测到突变,需考虑进行尿沉渣等组织细胞检测而非轻易排除诊断。第二,对于高度怀疑MDM者,应该借助耳鼻喉科专业测听仪器检查,明确是否存在听力下降,不能仅凭症状或者查体来排除听力障碍。第三,患者产后OGTT的空腹静脉血糖仅6.03mmol/L,120分钟血糖才看到显着异常。因此提示所有妊娠期高血糖患者,产后必须复查标准的OGTT而非仅仅复查空腹血糖。第四,该患者以“妊娠期糖尿病”起病并非偶然,临床医生更应积极把握“妊娠”时机,从众多“妊娠期高血糖”患者中识别特殊类型糖尿病。在以上教授的指导之下,我们将尽力鼓励患者完善神经系统、心脏等方面的检查,并进一步搜集患者自幼的成长发育历史和特殊病史。今后对多脏器受累情况的密切追踪也十分必要。

  第二内分泌病房?/?厉平?刘聪?滑翔综合办公室?/?王婷?李海亮

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